概述
瑞他鲁肽（LY3437943）是礼来公司于2022年披露的下一代代谢调节多肽，属于全球首批进入临床的「三重肠促胰素受体激动剂」。它在同一条多肽链上整合了GLP-1、GIP与胰高血糖素（GCG）三个受体的激动活性，被视为代谢治疗与能量平衡研究的里程碑分子。
其结构基于39残基的合成多肽骨架，通过αMe-Phe替换与赖氨酸侧链的γGlu-γGlu-C20双酸偶联实现高效的白蛋白结合，从而把半衰期延长到约6天，支持每周一次的给药方案。
与单一GLP-1激动剂相比，瑞他鲁肽在动物模型与早期人体研究中显示出更大幅度的体重下降、更显著的肝脂改善与能量消耗的提高。这些变化的核心来自胰高血糖素受体被同时激活后产生的产热与肝糖原动员效应。
药理与机制
GLP-1R 与 GIPR 的协同激活同时增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空，并调节下丘脑食欲中枢。这一组合带来稳定的血糖控制与显著的食欲降低。
GCGR 的额外激活是瑞他鲁肽的关键区别点。胰高血糖素信号增强肝脏脂肪酸氧化、棕色与米色脂肪的产热程序、以及静息能量消耗。GLP-1引起的食欲下降抵消了胰高血糖素可能带来的血糖升高，使整体效果偏向脂肪消耗与体重下降。
在临床前模型中，瑞他鲁肽改善胰岛素敏感性、降低肝脏脂肪含量、减少内脏脂肪面积，并在多种饮食诱导肥胖与代谢综合征模型中显示出剂量依赖的代谢重塑。
研究方向
在2期人体试验中，瑞他鲁肽在48周内观察到接近24%的体重下降，是迄今所有代谢多肽中的最高水平。研究模型包括饮食诱导肥胖小鼠、灵长类与人类志愿者。
在T2DM模型中显示HbA1c显著下降，并在胰岛素敏感性、肝糖代谢与脂质谱方面表现出协同改善。
胰高血糖素受体激活直接驱动肝脏脂肪酸氧化与脂质排出，为MASH（代谢相关脂肪性肝病）的多通路干预提供新工具。
用于研究褐色脂肪激活、静息能量消耗增加与饮食热效应。
动物模型显示对血压、血脂与炎症指标的多重改善；人体心血管终点研究正在开展。
结构信息
39残基合成多肽，多重脂肪酸修饰确保稳定的周给药动力学。
操作与注意事项
- 01仅用于科研。储存条件：原始冻干粉 −20°C 避光保存；复溶后 2-8°C 短期保存。
- 02复溶建议：抑菌注射用水或 0.9% 生理盐水，pH 7-8。避免反复冻融。
- 03在 GLP-1 类研究中需注意延迟胃排空与胃肠道相关现象的剂量依赖性。
- 04胰高血糖素信号叠加可能影响肝糖代谢与酮体水平，研究方案应同时监测肝功与代谢标志物。
参考文献
- [01]Coskun T. et al. Cell Metabolism (2022). LY3437943, a novel triple GIP/GLP-1/glucagon receptor agonist.
- [02]Jastreboff AM. et al. NEJM (2023). Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – a phase 2 trial.
- [03]Rosenstock J. et al. The Lancet (2023). Retatrutide in adults with type 2 diabetes.